Ahli biokimia: Opioid yang penghilang rasa sakit tetapi tidak adiktif? Itu mungkin

Masalah dengan opioid adalah mereka membunuh rasa sakit dan orang-orang. Dalam tiga tahun terakhir, lebih dari 125.000 orang meninggal akibat overdosis opioid. Rata-rata 115 orang per hari melebihi jumlah yang tewas dalam kecelakaan mobil dan dari tembakan selama periode yang sama.

Amerika sangat membutuhkan analgesik yang lebih aman. Untuk membuatnya, ahli biokimia seperti saya berfokus bukan hanya pada opioid. Tetapi pada reseptor opioid. Opioid “dok” dengan reseptor-reseptor ini di otak dan sistem saraf perifer menumpulkan rasa sakit. Tetapi juga menyebabkan efek samping yang mematikan.

Rekan-rekan saya dan saya di laboratorium Bryan Roth baru-baru ini memecahkan struktur atom dari obat mirip morfin yang berinteraksi dengan reseptor opioid. Dan sekarang kami menggunakan snapshot atom ini untuk merancang obat baru yang memblokir rasa sakit. Tetapi tanpa euforia yang mengarah ke kecanduan.

Apa yang menyebabkan epidemi opioid?

Di AS, lebih dari sepertiga populasi mengalami beberapa bentuk nyeri akut atau kronis. Pada orang dewasa yang lebih tua, jumlah ini meningkat menjadi 40 persen. Kondisi yang paling umum terkait dengan nyeri kronis adalah depresi kronis, yang merupakan penyebab utama bunuh diri.

Untuk menghilangkan rasa sakit yang parah, orang-orang pergi ke dokter mereka untuk obat penghilang rasa sakit. Seperti resep yang kuat, obat opioid seperti morfin, oksikodon dan hidrokodon. Hampir semua obat opioid yang dipasarkan saat ini menggunakan efek analgesiknya. Yaitu melalui protein yang disebut “mu opioid receptor” (MOR).

MOR tertanam di membran permukaan sel-sel otak, atau neuron. Dan memblokir sinyal rasa sakit ketika diaktifkan oleh obat. Namun, banyak opioid saat ini menstimulasi bagian-bagian otak yang mengarah pada sensasi tambahan dari kenikmatan “memuaskan”, atau mengganggu aktivitas fisiologis tertentu. Yang pertama dapat menyebabkan kecanduan, atau yang terakhir, kematian.

Bagian otak mana yang diaktifkan memainkan peran penting dalam mengendalikan rasa sakit. Misalnya, MOR juga ada di batang otak, daerah yang mengontrol pernapasan. Mengaktifkan reseptor mu ini, tidak hanya menumpulkan rasa sakit tetapi juga memperlambat pernafasan. Dosis besar berhenti bernafas, menyebabkan kematian. Mengaktifkan MOR di bagian lain otak, termasuk area tegmental ventral dan nucleus accumbens, memblokir rasa sakit dan memicu kesenangan atau imbalan, yang membuat mereka kecanduan. Namun sejauh ini tidak ada cara yang efisien untuk mengubah reseptor-reseptor ini menjadi “on” dan “off” di area-area tertentu.

Tetapi ada pendekatan lain karena tidak semua opioid diciptakan sama. Beberapa, seperti morfin, berikatan dengan reseptor dan mengaktifkan dua jalur pensinyalan: satu penghentian nyeri mediator dan efek samping lainnya seperti depresi pernafasan. Obat lain lebih menyukai satu jalur daripada yang lain, seperti hanya memblokir rasa sakit – ini adalah yang kita inginkan.

“Opioid bias” untuk membunuh rasa sakit

Tapi MOR bukan satu-satunya reseptor opioid. Ada dua protein lain yang terkait erat yang disebut kappa dan delta, atau KOR dan DOR, yang juga mengubah persepsi nyeri tetapi dengan cara yang sedikit berbeda. Namun, saat ini hanya ada beberapa obat opioid yang menargetkan KOR, dan tidak ada yang menargetkan DOR. Salah satu alasannya adalah fungsi reseptor-reseptor ini di neuron otak masih belum jelas.

Baru-baru ini KOR telah mendapatkan perhatian karena penelitian ekstensif dari berbagai laboratorium akademis menunjukkan bahwa ia memblokir rasa sakit tanpa memicu euforia, yang berarti itu tidak membuat ketagihan. Manfaat lain adalah bahwa ia tidak memperlambat respirasi, yang berarti tidak mematikan. Tetapi meskipun tidak berbahaya seperti MOR, mengaktifkan KOR tidak mempromosikan dysphoria, atau kegelisahan, dan kantuk.

Pekerjaan ini menunjukkan kemungkinan untuk merancang obat yang hanya menargetkan jalur rasa sakit, tanpa efek samping. Obat semacam ini disebut opioid “bias”.

Menemukan dan merancang obat untuk menargetkan KOR

Sejauh ini, ada dua cara populer untuk menemukan obat baru. Yang pertama melibatkan penggunaan pustaka senyawa komersial yang tersedia secara komersial dan mengujinya pada sel atau hewan untuk menemukan satu yang memiliki karakteristik yang diperlukan. Pendekatan hit-and-miss ini sangat mudah tetapi memakan waktu, berjalan dari tiga bulan hingga dua tahun untuk menyaring antara 3.000 hingga 20.000 senyawa.

Strategi lain disebut “desain obat berbasis struktur.” Dengan pendekatan ini, Anda pertama-tama memerlukan foto reseptor beresolusi tinggi yang menunjukkan pengaturan setiap atom dalam molekul. Kemudian, dengan menggunakan program komputer, Anda dapat memeriksa hingga 35 juta molekul dari perpustakaan kimia virtual yang disebut ZINC 15 untuk menemukan molekul yang akan berinteraksi secara tepat – gaya kunci-dan-kunci – dengan reseptor. Ini seperti memiliki dimensi yang tepat dari Stasiun Luar Angkasa Internasional sehingga Anda dapat mendesain pesawat ruang angkasa yang dapat dipasang dengan sempurna di situs dok.

Saya seorang crystallographer, yang berarti saya mengkhususkan diri dalam mengambil foto resolusi atom dari protein. Saya menjadi tertarik dalam memecahkan struktur KOR – ketika protein dalam keadaan aktif terikat pada obat.

Struktur dianggap sebagai standar emas untuk mencari tahu bagaimana suatu obat berinteraksi dengan reseptor dan menghasilkan sinyal. Untuk memecahkan struktur KOR, saya pertama kali memproduksi protein KOR untuk membuat kristal KOR, yang terdiri dari ratusan juta molekul KOR ditumpuk dengan cara yang sama, seperti molekul garam dalam kristal garam. Kemudian saya mengecam kristal dengan sinar-X untuk menghasilkan gambar reseptor pada tingkat atom. Kunci untuk foto-foto ini adalah bahwa saya “membekukan” protein KOR dalam keadaan aktif untuk memahami bagaimana reseptor ini berinteraksi dengan obat.

Dengan bidikan KOR, kami mengenali bagian mana dari molekul yang penting untuk memblokir sinyal rasa sakit. Kami sekarang menggunakan data struktural ini untuk membangun sebuah molekul “bias” yang hanya mengaktifkan bagian-bagian yang menghambat rasa sakit dari protein tanpa memicu efek samping.

Mengartikan struktur protein juga berharga untuk menciptakan obat yang berinteraksi hanya dengan satu reseptor. Semua anggota keluarga reseptor opioid – MOR, KOR dan DOR – terlihat mirip, seperti saudara kandung. Oleh karena itu, foto resolusi tinggi ini sangat penting untuk merancang obat yang hanya akan mengenali dan menargetkan KOR.

Struktur kami sekarang digunakan untuk penyaringan obat virtual di mana program komputasi secara acak memasukkan jutaan senyawa ke dalam struktur dan memberi peringkat masing-masing berdasarkan seberapa baik mereka cocok. Semakin baik skornya, semakin besar kemungkinan senyawa itu akan menghasilkan obat.

Berita yang menggembirakan adalah para peneliti di laboratorium Roth telah menemukan beberapa senyawa yang menjanjikan berdasarkan struktur KOR yang secara selektif mengikat dan mengaktifkan KOR, tanpa membanjiri dengan lebih dari 330 reseptor protein terkait lainnya.

Sekarang tantangan kami adalah mengubah molekul-molekul ini menjadi obat yang lebih aman.

Sumber : CNBC

About Ella

To Be Young & Successfull in God :)
View all posts by Ella →

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *